Cercetătorii de la USC Keck au creat un nou tip de celule CAR T, numite STEM, care au eliminat eficient tumori la șoareci, cu mai puţine efecte toxice și o protecție mai bună împotriva recidivelor, oferind noi speranțe pentru viitorul imunoterapiei.
Cuprins
O terapie care nu doar atacă celulele canceroase, ci și rămâne activă în organism, gata să reacționeze dacă boala revine, ar putea schimba radical modul în care este tratat cancerul. Cercetătorii au dezvoltat o nouă generaţie de celule CAR-T, iar primele rezultate din laborator, obţinute pe modele animale, arată perspective promițătoare pentru tratamentele oncologice. Deși studiile sunt încă la început, speranțele sunt mari pentru pacienţii cu tipuri de cancer greu de tratat.
Ce nu știm încă despre limitele actuale ale terapiei CAR T
Celulele CAR-T au adus o schimbare majoră în tratamentul unor cancere de sânge, precum leucemiile sau anumite limfoame. Procedura presupune prelevarea limfocitelor T de la pacient, modificarea lor genetică pentru a recunoaște anumiți receptori antigenici de pe celulele tumorale, apoi reintroducerea lor în corp pentru a ataca tumora. Această terapie celulară CAR-T a devenit un punct de referință în imunoterapia modernă.
Totuși, această terapie vine cu două provocări mari. În primul rând, recidiva este frecventă: între 30 și 50% dintre pacienţi se confruntă cu revenirea bolii în primul an. În al doilea rând, există riscul apariţiei unor reacţii imune severe, cunoscute sub numele de „furtună de citokine”, care pot pune viața în pericol și pot afecta sistemul imunitar pe termen lung.
Aceste dificultăți apar deoarece celulele CAR-T disponibile acum nu rezistă suficient în organism pentru a preveni recidiva. În plus, unele celule canceroase devin greu de recunoscut, prezentând mai puţine semnale pentru a fi identificate. Mecanismul de activare al acestor celule poate genera reacții toxice intense, ceea ce limitează utilizarea la scară largă.
Cum funcționează mecanismul intern al noii tehnologii
Echipa de la Universitatea California de Sud (USC) Keck a ales să modifice nu partea celulei CAR-T care recunoaște cancerul, ci mecanismul intern care o activează. Toate celulele CAR-T aprobate până acum folosesc o proteină numită CD3G pentru activare. Deși eficientă, această proteină are limite pentru terapia cu celule CAR-T.
Cercetătorii au căutat o alternativă mai sigură și au analizat molecule implicate în primele etape ale activării celulelor T. Astfel, au identificat proteina ZAP70, care poate activa celulele imune eficient, dar fără să le suprastimuleze. După testarea mai multor variante, fragmentul denumit ZAP327 a oferit cel mai bun echilibru între eficacitate și siguranţă.
Așa a apărut tehnologia STEM, prescurtare de la „Synthetic TCR signaling for Enhancing Memory T cells”. Practic, cercetătorii au înlocuit CD33 cu ZAP327 în structura internă a celulelor CAR-T, obținând un tip nou de celule, cu un mecanism inovator de activare a sistemului imunitar.
Rezultate care dau speranţă în testele preclinice
Testele efectuate pe șoareci cu cancer au arătat că noile celule CAR-T STEM elimină celulele tumorale cel puţin la fel de eficient ca terapiile existente, uneori chiar mai bine. Un aspect important este că aceste celule au rezistat mai mult timp în organism, ceea ce ar putea crește răspunsul la tratament.
Supravieţuirea prelungită se datorează faptului că celulele STEM au păstrat un „fenotip de celule T cu memorie”, adică au rămas pregătite să răspundă dacă boala reapare. Acest lucru ar putea reduce riscul de recidivă după tratament, inclusiv la pacienţii cu leucemii și limfoame.
Un avantaj clar este capacitatea acestor celule de a recunoaște și elimina tumori care prezintă foarte puţine antigene la suprafaţă. Aceste tumori solide sunt greu de detectat de terapiile CAR-T clasice, însă celulele STEM au reușit să le distrugă mai eficient, ceea ce deschide noi perspective pentru terapia cu celule CAR-T.
Un pas înainte pentru siguranța pacienților
Un alt beneficiu important este reducerea toxicității. În testele pe șoareci, celulele STEM au produs mai puţine citokine, molecule care declanșează răspunsul imun. O cantitate mai mică de citokine înseamnă un risc mai redus de reacţii adverse severe pentru pacienţi.
Rongfu Wang, profesor la Keck și autor senior al studiului, a spus: „Toxicitatea este o problemă majoră în imunoterapia cu celule CAR T, astfel că diminuarea substanţială a eliberării de citokine ar putea face terapia mai sigură şi mai uşor de tolerat pentru pacienţi”.
Xin Liu, cercetător postdoctoral și autor principal al studiului, a declarat: „Am constatat că celulele noastre CAR T pot distruge celulele canceroase cel puţin la fel de bine ca terapiile CAR T aprobate de autorităţile de reglementare, dar cu mai puţine efecte adverse toxice”.
Ce urmează după aceste rezultate încurajatoare
Rezultatele publicate în Science Translational Medicine sunt promițătoare, însă următorul pas este testarea acestei tehnologii în studii clinice pe oameni. Echipa de la Keck pregătește un studiu clinic pentru a vedea dacă beneficiile se confirmă și la pacienţi cu diverse tipuri de cancer.
Cercetătorii lucrează și la dezvoltarea unor celule STEM capabile să recunoască mai multe semnale de pe suprafaţa celulelor canceroase, pentru a crește precizia tratamentului și a limita riscul de afectare a celulelor sănătoase. Acest lucru ar putea transforma terapia cu celule CAR-T într-o soluție eficientă pentru distrugerea celulelor canceroase rezistente.
Tehnologia STEM este testată și în combinaţie cu terapia TCR-T, o altă formă de imunoterapie ce ar putea fi eficientă pentru cancerele solide. Obiectivul este obținerea unor tratamente mai eficiente și mai puţin toxice, atât pentru cancerele de sânge, cât și pentru cele solide.
Deși drumul până la utilizarea clinică este lung, aceste celule CAR-T reproiectate ar putea aduce soluţii la două dintre cele mai mari probleme ale terapiei actuale: recidiva și toxicitatea. Dacă rezultatele se vor confirma în studii clinice, ar putea urma o nouă etapă în tratamentul cancerului.
